25 lipca 2024

GłównaZdrowie i EdukacjaGenetycznie zmodyfikowane białko ACE2, obiecujący lek na COVID-19.
,

Genetycznie zmodyfikowane białko ACE2, obiecujący lek na COVID-19.

Amerykańscy naukowcy opublikowali wyniki badań nad modyfikacją ludzkiego białka ACE2, dzięki któremu wirus SARS-CoV-2 wnika do komórek ludzkich. Genetycznie zmienione białko łączy się o wiele mocniej i wydajniej z białkiem S koronawirusa niż zwykłe ACE2.

Doświadczenia prowadzono na humanizowanych myszach, ale zapowiadane są badania na małpach. W przypadku dobrych wyników przewiduje się badania kliniczne na ludziach. 

Trudno znaleźć środek odporny na mutacje 

Pomysł, aby stosować białko ACE2 do walki z COVID-19, pojawił się na samym początku pandemii. Opiera się on na hipotezie, że dostarczając do organizmu nadmiar tego białka, spowoduje się, że wirus będzie łączył się głównie z nim, a w mniejszym stopniu z białkiem ACE2 znajdującym się na powierzchni komórek nabłonków dróg oddechowych. To zaś powinno chronić przed infekcją lub znacznie ją ograniczać, zmniejszając objawy COVID-19. Wstępne badania z użyciem ludzkiego białka ACE2 uzyskanego w laboratorium nie były jednak zadowalające. 

Podobnie było z ideą, aby podawać chorym na COVID-19 przeciwciała uzyskane z krwi ozdrowieńców. Pomysł okazał się klapą. 

Natomiast okazało się, że działają szczególnie dobrze neutralizujące koronawirusa przeciwciała monoklonalne uzyskane z wyselekcjonowanych limfocytów B tylko niektórych pacjentów. Potwierdziło to słuszność samej hipotezy. Zezwolenia na stosowanie w sytuacjach awaryjnych w UE i w USA uzyskały przeciwciała monoklonalne: bamlanivimab/etesevimab, casirivimab/imdevimab i sotrovimab. Jednak tylko sotrovimab wykazuje dostateczną aktywność wobec wariantu B.1.1.529, czyli omikron. Dlatego tylko on może być stosowany na obecnym etapie pandemii. 

Przykład tych przeciwciał monoklonalnych pokazuje, jak trudno uzyskać dobrze działające środki farmakologiczne przeciw ciągle mutującemu wirusowi SARS-CoV-2. 

Kolejne testy na omikronie 

Amerykańscy naukowcy z uniwersytetów w Chicago i Urbana w stanie Illinois w USA zaczęli więc pracować nad zastosowaniem ACE2 w leczeniu COVID-19. Szukali sposobów na usprawnienie oddziaływania medycznego ACE2 z białkiem S koronawirusa. Chcieli uzyskać takie białko ACE2, które działałoby na możliwie wszystkie jego warianty genetyczne. Niedawno się im to udało – wynika z artykułu opublikowanego w czasopiśmie „Nature Chemical Biology” .

Aby zwiększyć powinowactwo ludzkiego ACE2 do białka kolca SARS-CoV-2, Amerykanie zmodyfikowali je genetycznie, zamieniając trzy aminokwasy. Dodatkowo dołączyli do takiego ACE2 immunoglobulinę IgG1. Takie białko ACE2-IgG1 (tzw. białko fuzyjne, bo złożone z dwóch wyjściowo oddzielnych i różnych białek) szczególnie mocno może oddziaływać z białkiem S kolca SARS-CoV-2. I to zarówno gdy testowano wyjściową formę koronawirusa, jak i warianty alfa, beta, gamma i delta. Naukowcy kontynuują te badania nad wariantem omikron. 

Do eksperymentów wykorzystano tzw. humanizowane myszy, czyli gryzonie zmienione genetycznie tak, że ich komórki nabłonkowe dróg oddechowych, endotelialne (wyściełające od wnętrza naczynia krwionośne) i komórki układu odpornościowego (makrofagi, monocyty i komórki dendrytyczne) posiadają na swojej powierzchni ludzkie białko ACE2. A są to te typy komórek, które są szczególnie atakowane przez wirusa SARS-CoV-2 podczas infekcji u ludzi. 

Dzięki temu zabiegowi genetycznemu humanizowane myszy stają się wrażliwe na zakażenie koronawirusem i przechodzą chorobę podobną do ciężkiego przebiegu COVID-19 u ludzi. 

Natomiast zwykłe myszy mogą być zarażone SARS-CoV-2 w bardzo małym stopniu i nie mają objawów chorobowych. Chroni je inny, mysi typ białka ACE2, który ma małe powinowactwo z białkiem S kolców SARS-CoV-2. Dlatego myszy humanizowane są doskonałym modelem badawczym do wstępnej analizy różnego rodzaju potencjalnych leków przeciw COVID-19 u ludzi. 

Lek prewencyjny 

Zmodyfikowane genetycznie ludzkie białko ACE2-IgG1 podawano humanizowanym myszom dożylnie. Jednak wypróbowano również dostarczanie przez inhalację bezpośrednio do dróg oddechowych myszy. Efekty były podobne.

Okazało się, że takie białko skutecznie chroni doświadczalne myszy przed infekcją SARS-CoV-2 i przed zachorowaniem. Co więcej, podanie tego białka wyłapującego koronawirusa 12-24 godziny po dokonaniu infekcji u zwierząt redukowało ich śmiertelność o 50-60 proc. Ponieważ choroba u myszy przebiega szybciej niż COVID-19 u ludzi, naukowcy szacują, że okres 24 godziny po infekcji u myszy odpowiada okresowi wystąpienia wyraźnych objawów covidowych u ludzi. 

A więc teoretycznie białko to mogłoby być stosowane u ludzi zarówno prewencyjnie, jak i na początku choroby, zanim wystąpią ciężkie objawy COVID-19. 

Naukowcy przetestowali działanie genetycznie zmodyfikowanego ACE2 na humanizowanych myszach zarażanych różnymi wariantami genetycznymi SARS-CoV-2. Autorzy podkreślają w publikacji, że białko to doskonale chroniło takie myszy przed wszystkimi badanymi wariantami, a szczególnie istotne było jego działanie ochronne na wysoce śmiertelne dla zwierząt (i dla ludzi) warianty P.1 – brazylijski i B.1.617.2 – delta. 

Oczywiście od badań prowadzonych na myszach do uzyskania leku dla ludzi droga jest jeszcze daleka i wyboista. Autorzy piszą, że ich białko musi być najpierw przetestowane na małpach. Dopiero jeśli okaże się nieszkodliwe i dobrze zwalczające wirusa SARS-CoV-2 w tym modelu eksperymentalnym, to będą mogły być podjęte badania kliniczne na ludziach.

Naukowcy mają nadzieję, że lek będzie skuteczny również w walce z omikronem i innymi wariantami SARS-CoV-2, które pojawią się w przyszłości. 

Na takie właśnie leki liczymy najbardziej na obecnym etapie pandemii COVID-19.