Nauka do drzwi puka-rozwój terapii genowej.

Większość tradycyjnych leków to małocząsteczkowe związ- ki chemiczne, które oddziałują z różnymi białkami, wpły- wając na ich aktywność. Jednak wiele chorób bardzo trudno leczyć tradycyjnymi lekami (np. nowotwory, choroby gene- tyczne, niektóre choroby wirusowe). Dlatego też już w la- tach siedemdziesiątych ubiegłego wieku powstała koncep- cja terapii genowej, w której informacja o terapeutycznym białku dostarczana jest do komórek w postaci przepisu genetycznego.
Terapię genową można realizować na dwa sposoby: dstar- czając DNA lub mRNA kodujące dane białko. Początkowo naukowcy skłaniali się ku użyciu DNA, aby jednak nastąpiła ekspresja materiału genetycznego w postaci DNA (czyli wy- warzanie na jego podstawie mRNA, a potem białka, patrz Rys. 2), musi on zostać zintegrowany z materiałem gene- tycznym pacjenta, a to nawet obecnie proces mało efek- tywny i trudny do kontrolowania.
Zupełnie inaczej jest z mRNA, którego ekspresja zachodzi w cytoplazmie, nigdy nie trafia on do jądra komórki, efekt jest przejściowy, a samo mRNA jest cząsteczką szybko ule- gającą degradacji.

Najważniejsze jednak jest to, że w komórkach człowieka nie ma mechanizmu pozwalającego na przepisanie sekwencji z mRNA na DNA i włączenie takiego DNA do genomu. To oznacza, że włączenie materiału genetycznego wirusa ze szczepionki mRNA do ludzkiego genomu i wywarcie nań wpływu jest absolutnie niemożliwe, dzięki czemu terapia mRNA jest pod tym względem całkowicie bezpieczna.

Ostatnie 20 lat to intensywne prace nad rozwojem terapeu- tycznych mRNA i szereg odkryć, które umożliwiły wykorzy- stanie mRNA w terapii. Główne osiągnięcia na tym polu to zwiększenie trwałości mRNA, zmniejszenie ich immuno- genności (czyli zdolności do wywoływania odpowiedzi ze strony układu odpornościowego), czy rozwiązanie proble- mu dostarczania mRNA do wnętrza komórek. Wszystko po to, aby z jak najmniejszej ilości mRNA powstało wystarcza- jąco dużo białka, żeby wywołać efekt terapeutyczny.

Terapeutyczne mRNA
Terapia mRNA polega na dostarczeniu do komórek pacjenta mRNA kodującego terapeutyczne białko. Może to być białko, które u danego pacjenta nie działa prawidłowo lub powstaje w zbyt małej ilości z powodu choroby. Może to też być białko charak- terystyczne dla jakiegoś patogenu, którego zadaniem jest aktywacja układu immunologicznego przeciwko temu patogenowi. Ten ostatni przypadek wykorzystywany jest do opracowania szczepionki mRNA.
Jedną z olbrzymich zalet tej technologii jest to, że zmie- niając wyłącznie sekwencję nukleotydową w raz opraco- wanym terapeutycznym mRNA, możemy otrzymać niemal dowolne białko, ponieważ sposób otrzymywania i oczysz- czania mRNA o dowolnej sekwencji jest taki sam. mRNA otrzymuje się w probówce na drodze reakcji biochemicznej i łatwo można zwiększać skalę jego produkcji. Opracowa- nie terapeutyku przeciwko jednej chorobie sprawia, że opracowanie kolejnych, przeciwko innym chorobom, jest znacznie prostsze, tańsze i, co istotne w sytuacji pandemii, szybsze. W wielu firmach od ponad 10 lat trwają badania kliniczne nad szczepionkami mRNA przeciw nowotworom i innym niż SARS-CoV-2 wirusom, a także nad mRNA le- czącym rzadkie choroby genetyczne. To wszystko tłu- maczy, dlaczego tak szybko doczekaliśmy się pierwszych szczepionek przeciwko SARS-CoV-2 i dlaczego to szcze- pionki mRNA wygrywają ten wyścig, ale daje też nadzieję, że spowodowane pandemią przyspieszenie prac nad tą technologią przełoży się w najbliższym czasie na postępy w leczeniu chorób innych niż COVID-19.

Dlaczego szczepionka mRNA jest bezpieczna
• nie ma możliwości modyfikowania DNA pacjenta przez materiał genetyczny wirusa zawarty w szczepionce
• dostarczany jest przepis na tylko jedno białko wirusa (spo- śród kilkudziesięciu białek wirusowych oraz materiału gene- tycznego wirusa niezbędnych dla jego istnienia), dzięki cze- mu absolutnie nie ma możliwości zaistnienia infekcji
• mRNA jest naturalnym składnikiem naszych komórek
• mRNA trwa w komórkach krótko (godziny), po czym ulega degradacji do nieszkodliwych, naturalnych składników
• bardzo niewielka dawka szczepionki wystarczy do w woła- nia efektu terapeutycznego, np. w szczepionce Pfizer/BioN- Tech jest to 30 mikrogramów, czyli ponad 100 tysięcy razy mniej niż cukru na łyżeczce do herbaty
• terapeutyczne mRNA, jego skuteczność i bezpieczeństwo są badane na pacjentach w kontekście różnych chorób już od wielu lat (pierwsze badania kliniczne z wykorzystaniem mRNA1: rok 2001; bezpośrednie podanie mRNA pacjentowi2: rok 2009)

1) Badania kliniczne rozpoczęte w 2001 – pierwsze dostar- czenie mRNA do komórek dendrytycznych i wprowadzenie tych komórek do organizmu pacjenta opisane w Heiser,
A. et al. Autologous dendritic cells transfected with prostate- -specific antigen RNA stimulate CTL responses against meta- static prostate tumors. J. Clin. Invest. 109, 409–417 (2002).

2) Badania kliniczne rozpoczęte w 2009 – pierwsze bez- pośrednie wstrzyknięcie mRNA do organizmu pacjenta opisane w Weide, B. et al. Direct injection of protamine protected mRNA: results of a phase 1/2 vaccination trial in metastatic melanoma patients. J. Immunother. 32, 498–507 (2009).